Séminaire externe – Anabel Martinez, Biophore – Lausanne, Suisse

Identification à haut débit de variants perturbateurs de l'épissage intronique profond à l'aide d'un test d'épissage minigénique massivement parallèle

Les maladies rares touchent moins d’1 personne sur 2 000, avec environ 7 000 maladies connues dans le monde. Plus de 90 % ne disposent pas de traitements efficaces, et jusqu’à la moitié des patients restent sans diagnostic génétique même après séquençage de l’exome. L’une des raisons est que les variants introniques profonds, situés en dehors des régions codantes, peuvent perturber l’épissage de l’ARN de manière très difficile à prédire.
Pour relever ce défi, nous avons développé un test basé sur des minigènes permettant d’évaluer expérimentalement plusieurs milliers de variants en une seule fois. Grâce à ce système, nous avons criblé des variants introniques provenant de patients non diagnostiqués et identifié plusieurs candidats altérant l’épissage. L’un d’entre eux concernait ANKRD11, impliqué chez un patient atteint d’un trouble du développement neurologique. Nous avons validé ce résultat dans des organoïdes cérébraux dérivés de patients ainsi que chez le poisson-zèbre, confirmant la perte de la protéine ANKRD11 et sa restauration après traitement par oligonucléotides antisens (ASO).
Ce travail a été réalisé dans le contexte de patients présentant des crises épileptiques et d’autres troubles du développement neurologique affectant le cerveau antérieur et postérieur — parmi les phénotypes les plus fréquents dans notre cohorte hospitalière. Ensemble, ces résultats montrent comment des tests fonctionnels à haut débit, combinés à des modèles dérivés de patients, peuvent combler le fossé entre la découverte génétique et le développement thérapeutique dans les maladies rares.

Contact : Valérie Dupé

Source : OpenAgenda

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Venez découvrir Séminaire externe – Anabel Martinez, Biophore – Lausanne, Suisse à Rennes le 7 novembre 2025 ! Un moment unique à partager en famille ou entre amis.