Séminaire externe – Vincent Geli, Institute for Research on Cancer and Aging

TERT favorise la tumorigenèse hépatique au‑delà de l’allongement des télomères

Pour atteindre l’immortalité réplicative, les cellules cancéreuses réactivent les mécanismes de maintien de la longueur des télomères. Dans le mélanome et le carcinome hépatocellulaire (HCC), cette réactivation passe souvent par des mutations activatrices dans le promoteur de la télomérase (TERT), qui restaurent son expression. Elle est généralement considérée comme une réponse précoce qui compense le raccourcissement critique des télomères, prévenant ainsi la sénescence réplicative.
Nous avons généré deux modèles murins, p21⁺/Tert et p21⁺/TertCi, exprimant soit TERT, soit une forme catalytiquement inactive, sous le contrôle du promoteur p21, limitant ainsi l’expression deTERT aux cellules positives pour p21. Nous avons observé qu'à 18–20 mois, environ 25 % des souris des deux génotypes développaient des tumeurs hépatiques aux caractéristiques histopathologiques proches de l’HCC humain. Le séquençage des tumeurs a révélé des mutations activatrices de Ctnnb1 et des altérations récurrentes des sous-unités de la phosphatase PP1 dans les tumeurs p21⁺/Tert, tandis que les tumeurs p21⁺/TertCi présentaient des mutations activatrices HrasGln61Lys associées à une augmentation des transversions C>A. Les deux modèles présentaient des altérations chromosomiques typiques de l’HCC humain.
L’analyse transcriptomique a montré que les tumeurs mutées sur la β-caténine reproduisaient les signatures d’expression génique de l’HCC humain, tandis que les tumeurs mutées dans hRAS présentaient des profils compatibles avec l’activation de la voie MAPK/ERK. Sur le plan métabolique, les deux génotypes montraient une glycolyse accrue, une surexpression des transporteurs d’acides aminés, et une répression de la gluconéogenèse, incluant FBP1, tout en exprimant des gènes cibles de NRF2 distincts. L'analyse de l'architecture des tumeurs a révélé une réduction des hépatocytes HNF4α-positifs, indépendamment de sa transcription, ainsi qu’une diminution marquée de l’infiltration des cellules immunitaires, particulièrement dans les tumeurs mutées sur la β-caténine.
Dans l’ensemble, nos résultats montrent que des fonctions non-canoniques de TERT contribuent à la formation et au développement des HCC et identifient des caractéristiques moléculaires et métaboliques susceptibles de guider la prédiction de la réponse à l’immunothérapie.

Contact : Marie-Dominique Galibert

Source : OpenAgenda